Cell子刊自噬为癌症治疗带来新机遇

2018年12月01日 来源:

Cell子刊:自噬为癌症治疗带来新机遇

生物通报道:罗彻斯特大学的科学家们在胰腺癌中发现了一个关键的基因PLAC-8,致癌突变可以通过这个基因对自噬产生影响,进而支持正常细胞的癌变。进一步的小鼠研究显示,阻断PLAC-8可以延缓癌症的进程,延长小鼠的寿命。文章于五月一日发表在Cell旗下的Cell Reports杂志上。

胰腺癌发病快生存率低,而且这些癌细胞能够顽固地抵抗靶向性治疗。近来,人们对胰腺癌治疗的改进,大多只是采用了老化疗药物的不同组合。现在,罗彻斯特大学的Hartmut Land和Aram F. Hezel领导研究团队,针对胰腺癌细胞的自噬展开了研究,并在其中找到了新的治疗靶标。这个靶标对于胰腺癌的生长和发展非常关键,为人们提供了一条充满希望的新干涉途径。

自噬是细胞内的消化程序,能够清除错误蛋白和细胞器,将它们降解成为可以重复使用的基础材料。细胞通过自噬过程对物资进行循环利用,以便在压力条件下生存。当正常细胞转变为恶性细胞时,为了支持细胞的快速转变和满足肿瘤生长的需要,细胞内的自噬过程会大大加快。研究人员发现,PLAC-8基因为这种高度活跃的回收过程提供了支持。

“令我们感到兴奋的是,这个基因对于癌细胞来说很关键,但并不是正常细胞所必需的,” Land说。“这种癌症特异性的非突变基因,可以帮助我们更有效的干涉癌细胞。”

KRAS和p53突变能够协同起作用,促进细胞癌变。这种遗传改变不仅出现在许多胰腺癌中,也涉及了许多其他的癌症,例如肺癌、大肠癌和肝癌。为此。研究人员鉴定了一系列由KRAS和p53突变协同激活的基因络,并着重研究了PLAC-8基因。

他们构建了小鼠胰腺癌模型,并在其中失活PLAC-8以关闭自噬,结果这一措施显着延缓了癌症的进程。研究显示,PLAC-8在阻止肿瘤生长的同时,并未给正常组织带来不良影响。

“癌细胞中的PLAC-8负责加速物资的循环利用,该基因可以成为对抗癌症的新靶点,我们希望能够在此基础上开发出新的胰腺癌治疗药物,”Hezel教授说。“PLAC 8对自噬的影响有很大的临床价值。目前虽然也有一些药物可以抑制自噬,但它们的特异性不够高,不能专门靶标肿瘤中的自噬过程。”

近年来,癌症中的自噬受到了越来越多的关注,也有一些靶标自噬的新药进入了临床试验。而这项研究进一步解析了自噬在胰腺癌中的功能。(相关文章:Nature子刊:抗癌效果与自噬有关)

最近,《新英格兰医学》杂志刊登了评论文章,探讨了自噬在胰腺癌中的作用,及其给临床治疗带来的启示。罗切斯特大学的这项新研究,通过Plac8将致癌突变与自噬联系起来,向人们展示了细胞癌变时的代谢重编程机制。

生物通:叶予

生物通推荐原文摘要:

Plac8 Links Oncogenic Mutations to Regulation of Autophagy and Is Critical to Pancreatic Cancer Progression

Mutations in p53 and RAS potently cooperate in oncogenic transformation, and correspondingly, these genetic alterations frequently coexist in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) and other human cancers. Previously, we identified a set of genes synergistically activated by combined RAS and p53 mutations as frequent downstream mediators of tumorigenesis. Here, we show that the synergistically activated gene Plac8 is critical for pancreatic cancer growth. Silencing of Plac8 in cell lines suppresses tumor formation by blocking autophagy, a process essential for maintaining metabolic homeostasis in PDA, and genetic inactivation in an engineered mouse model inhibits PDA progression. We show that Plac8 is a critical regulator of the autophagic machinery, localizing to the lysosomal compartment and facilitating lysosome-autophagosome fusion. Plac8 thus provides a mechanistic link between primary oncogenic mutations and the induction of autophagy, a central mechanism of metabolic reprogramming, during PDA progression.

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